LA RECHERCHE AVANCE : la détermination du Pr. Saskia Oro

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En phase aiguë, deux pistes thérapeutiques porteuses d’espoir

Au sein du centre de référence, un premier essai clinique, très attendu, pourrait enfin entrer dans une phase active : il concerne l’utilisation de cellules souches mésenchymateuses chez des patients en phase aiguë.

Prélevées dans la graisse sous-cutanée de donneurs, ces cellules sont injectées aux patients de la même façon qu’une transfusion sanguine, dans l’espoir de réduire l’inflammation et de promouvoir la cicatrisation.

Cet essai, financé il y a déjà une dizaine d’années par le Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC), illustre bien les difficultés auxquelles se heurte la recherche en France. Reposant sur l’utilisation de cellules d’origine humaine, le protocole a dû franchir de nombreuses étapes réglementaires, particulièrement longues et complexes. À cela se sont ajoutés des retards de production du côté de l’Établissement français du sang, chargé de produire les cellules.

Un patient avait pu être inclus, mais n’a finalement pas reçu le traitement, la poche de cellules ne satisfaisant pas aux derniers contrôles requis. L’essai a donc été temporairement suspendu. L’équipe espère désormais une reprise prochaine, même si les délais restent, en pratique, difficiles à maîtriser.

Autre axe de recherche : un protocole national sur les inhibiteurs de JAK, et plus précisément sur le ruxolitinib. La lettre d’intention a récemment été acceptée par le PHRC, ouvrant la voie à la rédaction du protocole. Ce futur essai, qui devrait associer l’ensemble des centres de compétence et centres de référence français, est perçu comme particulièrement novateur.

« C’est une approche dont nous attendons beaucoup », souligne le Pr. Saskia Oro. Reste à obtenir le financement et les accords réglementaires qui permettront son lancement effectif.

Peu d’essais internationaux, mais une forte mobilisation française

À ce jour, il n’existe pas, à la connaissance du Pr. Oro, de grands essais cliniques européens structurés sur cette maladie. La France apparaît même comme l’un des pays les plus investis sur le sujet.

Aux États-Unis, quelques études s’intéressent à des combinaisons de traitements déjà connus, comme les corticoïdes ou les immunoglobulines, afin de comparer différentes stratégies de prise en charge. À ce jour, aucune donnée ne constitue une avancée thérapeutique significative. Des travaux en cours se concentrent sur l’obtention d’un consensus de définition de toutes les étapes évolutives de la maladie en phase aiguë, requis indispensable pour homogénéiser les critères de jugement des futurs essais thérapeutiques. 

Les yeux, un enjeu majeur : la piste de la gelée de Wharton

Les atteintes oculaires représentent l’une des complications les plus redoutées de ces syndromes. Un protocole d’essai clinique se dessine, porté à Rouen par la Pr. Julie Gueudry, en collaboration avec le centre de référence Henri-Mondor de Créteil.

Il portera sur la gelée de Wharton, une substance issue du cordon ombilical, riche en  facteurs de croissance susceptibles d’améliorer  la cicatrisation de la cornée. L’objectif est d’évaluer son intérêt dans les atteintes oculaires sévères de la phase aiguë, notamment les conjonctivites pseudomembraneuses, les kératites ponctuées superficielles et les ulcères de cornée.

Quelques premières utilisations, encore très limitées, semblent déjà suggérer un effet favorable sur la cicatrisation cornéenne et la douleur. 

La lettre d’intention a été acceptée et le protocole est en cours de rédaction. Le futur essai devrait être bicentrique, mené à Rouen et à Créteil. Ce produit ayant déjà fait l’objet d’investigations cliniques pour d’autres maladies, cela permet de passer directement en phase 2 de l’essai clinique.

Comme souvent en recherche clinique, plusieurs années pourraient toutefois s’écouler avant l’inclusion des premiers patients.

Mieux comprendre les séquelles pour mieux accompagner les patients

La recherche ne s’arrête pas à l’urgence médicale. À Henri-Mondor, une part importante des travaux porte aussi sur l’après, c’est-à-dire sur les séquelles laissées par la maladie.

L’équipe vient ainsi de faire accepter une publication pour une étude portant sur 150 patients, analysant l’ensemble des séquelles observées à distance : leur fréquence, leurs liens entre elles, laquelle impacte plus que l’autre, en quoi la phase aiguë de la maladie conditionne le profil et la sévérité des séquelles…

Cette étude met en évidence l’existence de plusieurs profils de séquelles reliés à la sévérité de la maladie, de manière inégale entre les différents types de séquelles.

Une autre réflexion est en cours autour de la qualité de vie. À partir de témoignages de patients, des chercheurs irlandais, avec qui l’équipe d’Henri-Mondor collabore, travaillent sur le développement d’une application qui permettrait aux personnes concernées d’indiquer, au fil du temps, ce qui les impacte le plus dans leur quotidien. 

L’idée est de mieux centrer la prise en charge personnalisée sur les besoins les plus importants pour chaque patient, au moment où ils se présentent et de mener les actions en conséquence. Les études ont déjà été publiées sur les marqueurs de qualité de vie. L’équipe irlandaise travaille actuellement sur la faisabilité technique de l’outil.

Des prélèvements précieux pour comprendre les mécanismes de la maladie

À l’hôpital Henri-Mondor de Créteil, les prélèvements biologiques des patients (liquides de bulles, biopsies cutanées et prélèvements sanguins), sont stockés à la plateforme de ressources biologiques comme les autres toxidermies et servent à des études physiopathologiques. Cette plateforme centralise uniquement les prélèvements de cet établissement. Les autres centres ne recueillent pas de prélèvements à l’exception de Necker et de Lyon.

Ils ont notamment permis d’étudier récemment le rôle de l’IL-33, une molécule impliquée dans l’aggravation de la maladie. Cela a permis de montrer comment cette molécule pouvait participer à une forme d’amplification de la sévérité de la maladie. Ce travail, mené dans le cadre d’une thèse de sciences, a déjà été publié.

Ces collections alimentent aussi de nombreuses collaborations, en France et à l’étranger. Des prélèvements ont ainsi été envoyés à Lyon, en Allemagne ou encore à Zurich, selon les projets en cours des différentes équipes impliquées.

Si les essais cliniques sont encore peu nombreux, le matériau scientifique existe, circule, et nourrit activement la recherche.

Un réseau de collaborations, et une vraie dynamique scientifique

Le centre de référence ne dépend pas d’un seul laboratoire, mais travaille en lien étroit avec plusieurs équipes. Pour la recherche fondamentale, le centre travaille notamment au sein de l’hôpital avec le laboratoire d’immunologie dirigé par le Pr. Sophie Hue mais aussi de plus en plus avec l’équipe lyonnaise de Marc Vocanson, l’équipe du Dr. Emmanuel Contassot à Bâle… Le centre s’intéresse également à la recherche épidémiologique, qui étudie l’incidence, la mortalité, les causes, les médicaments impliqués (équipe Epilogy dirigée par le Pr. Emilie Sbidian, travaillant également en dermatologie à Henri-Mondor)…

De nombreux articles ont déjà été publiés sur ces sujets. Les références sont disponibles dans la base documentaire  du site TOXIBUL.

À travers cet ensemble de projets, un message se dégage nettement : malgré les lourdeurs administratives, la recherche avance. Pour les patients comme pour leurs proches, il est essentiel de savoir qu’autour de ces maladies rares, il existe aujourd’hui une communauté engagée, structurée et pleinement mobilisée.

Un grand merci Professeur pour cet échange enrichissant et pour votre engagement.